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EMOCROMATOSI EREDITARIA

L’emocromatosi familiare (HH) è una malattia ereditariaautosomica (non interessa i cromosomi sessuali) e recessiva (si manifesta  solo in omozigosi). Questa patologia è caratterizzata un accumulo di ferro nelle cellule parenchimali epatiche, pancreatiche e cardiache. Si stima che, tra la popolazione caucasica, 1/10 è portatore della malattia e fino a 1/200 sono gli individui omozigoti predisposti a sviluppare la malattia. In Italia del Nord su lO milioni di persone, ci sono 25.000 malati e circa un milione di portatori.

Le mutazioni interessate sono presenti solo nel 65% dei pazienti, con marcate differenze a seconda dell’origine geografica dei soggetti e con incidenza più bassa nel Sud (30%) a dimostrazione di una marcata distribuzione eterogenea della malattia nel nostro Paese. Quando fenotipicamente espressa appieno, la malattia è caratterizzata da alterata funzione e struttura degli organi bersaglio interessati che sono danneggiati dall’eccessivo accumulo di ferro.

L’emocromatosi ereditaria è la forma idiopatica della malattia. La causa del sovraccarico di ferro da incrementato assorbimento intestinale, si trasmette con modalità autosomica recessiva: ciò significa che, generalmente, ne è affetto chi ha ereditato il gene mutato della malattia da entrambi i genitori (soggetto omozigote); i soggetti eterozigoti (che hanno ereditato il gene mutato da un solo genitore), ad eccezione degli eterozigoti composti per le mutazioni C282Y e H63D, possono essere portatori sani della malattia senza manifestarla.

Esistono forme secondarie non genetiche e, quindi, non ereditabili, il cui sovraccarico di ferro dipende strettamente dalla terapia trasfusionale, da condizioni di eritropoiesi inefficace cronica, come nei talassemici o da eccessiva introduzione dietetica come la siderosi dei Bantù. Clinicamente l’emocromatosi si sviluppa nel corso degli anni e, in genere, si manifesta nella quarta/quinta decade di vita nella forme ereditarie mentre è variabile nelle forme secondarie. Importante è la diagnosi precoce che può essere ipotizzata in base a sideremia incrementata, aumento della percentuale di saturazione della transferrina (maggiore del 50%), ferritinemia incrementata (superiore a 300 mg/dl). Ovviamente l’unico esame diagnostico sicuro è la ricerca biomolecolare delle mutazioni dei geni HFEeTFR2.

Si riconoscono quattro stadi di disordine: la predisposizione genetica, il sovraccarico ferrico senza sintomi (circa 2-5 grammi di ferro totali), quello con sintomi precoci e quello con danno d’organo (soprattutto cirrosi). Le maggiori complicazioni viscerali ascrivibili agli stadi più tardivi della malattia sono: artropatia, artrite distruttiva, impotenza da ipogonadismo ipogonadotropo, complicanze epatiche (dall’ipertensione portale alla cirrosi), diabete insulino-dipendente e cardiomiopatia da sovraccarico ferrico.

Fattori di rischio ed incidenza

La forma più comune di questa patologia è dovuta ad un’omozigosi per la mutazione C282Y del gene HFE, sito sul braccio corto del cromosoma 6, in prossimità dellocus del gene HLA-A. Mentre l’omozigosi C282Y è osservata nella maggioranza dei pazienti caucasici affetti da emocromatosi ereditaria (nel 100% dei pazienti australiani e nel 90% dei pazienti caucasici europei), il significato diagnostico di altre mutazioni puntiforrni nel gene HFE è ancora in corso di valutazione. Il 5-7% sembra essere eterozigote composto per le mutazioni C282Y e H63D e l’ 1 % circa omozigote H63D, la mutazione denominata H63D potrebbe avere un effetto nei composti genetici o in presenza di altri fattori genetici che influenzano l’assorbimento del ferro. In eterozigosi la mutazione H63D può causare un incremento della ferritinernia non facilmente spiegabile.

Sono state descritte altre mutazioni più rare responsabili di forme di emocromatosi a fenotipo variabile: lieve moderato (V53M, V59M ed S65C) o severo (Q283P, E168X e W169X). Recentemente, inoltre, sono state trovate mutazioni nel gene codificante per il recettore-2 della transferrina (TFR2) in individui con emocromatosi non-HFE correlata. I soggetti normali possiedono un sistema di regolazione dell’ assorbimento del ferro che, una volta saturati i depositi corporei, provvede a bloccarne l’assorbimento intestinale (blocco mucosale). Nei soggetti con emocromatosi il blocco mucosale dell’assorbimento del ferro funziona parzialmente o non funziona affatto. In tal modo il ferro si assorbe anche se la sua concentrazione è elevata e l’organismo non abbia più bisogno di questo minerale per la sintesi di emoglobina.

Test genetici per le mutazioni associate alla malattia DIAGNOSI GENETICA MOLECOLARE sono di fondamentale importanza per individuare i portatori per la diagnosi presintomatica della malattia. Una diagnosi precoce dèlla malattia, associata ad un efficace trattamento terapeutico, può prevenire danni irreversibili agli organi e garantire alle persone affette normali aspettative di vita.

Il test genetico permette di identificare 11 mutazioni nel gene HFE (V53M, V59M, H63D, H63H, S65C, Q127H, E168Q, E168X, W169X, C282Y, Q283P) e una mutazione nel gene TRF2 (Y250X).

Le mutazioni del gene HFE dovrebbero essere sempre ricercate in caso di iperferritinemia non giustificata, escludendo le più comuni cause del suo incremento (ripetute trasfusioni di sangue, tumori, fenomeni flogistici, ecc .. ). In tal caso basta ridurre l’apporto dietetico di ferro per normalizzare la ferritinemia. Ovviamente nei soggetti omozigoti la sola dieta ferrocarenziale non basta a risolvere il problema; in tal caso si ricorre a periodici salassi per eliminare l’eccesso di ferro.

Geni investigati: HFEe TFR2

Mutazioni: 11 mutazioni nel gene HFE (V53M, V59M, H63D, H63H, S65C, Q127H, E168Q, E168X, W169X, C282Y, Q283P). Una mutazione nel gene TRF2 (Y250X)

Metodica impiegata: PCR

Consulenza genetica: consigliata

Campione: sangue intero in EDTA quantità 2,5 ml

Istruzioni prelievo: non è richiesto il digiuno

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